AMINOSIDES
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* Introduction
þ Antibiotique a large spectre avec comme chef de file la streptomycine
þ Utilises le plus souvent en association synergique
þ Utilisation dans des infection grave
- A bacilles gram negatif
- A staphylocoques
þ Effets seconaires
- Ototoxicite
- Nephrotoxicite
* Structure chimique
þ Structure aminopolyglycosidique
þ Origine
- Soit naturels
+ Extraits de filtrats de cultures de micro organisme du sol
+ Streptomycine et les desoxystreptamines
= Gentamicine
= Tobramicine
= Kanamycine
= Sisomicine
= Neomycine
- Soit d'hemi synthese
+ Modification de la formule chimique de molecules deja existantes
= Netilmicine
= Amikacine
= Dibekacine
* Mecanisme d'action
þ Les aminosides se fixent sur la fraction 30 S du ribosome bacterien
- Consequence
+ Modification de la conformation ribosomale
+ Erreurs de traduction et la formation de proteines anormales
* Resistance
þ Introduction
- Diminution progressive de l'activite au cours des dernieres annees
- Apparition de souche resistante
+ Staphylocoques
+ Enterobacteries
+ Pseudomonas
- Resistances acquises de 2 types
+ Resistance chromosomique
+ Resistance extra chromosomique
þ Resistance chromosomique
- Resistance rare resultant
+ Soit de la modification de la proteine ribosomale
+ Soit diminution du transport de l'antibiotique dans la bacterie
þ Resistance extrachromosomique
- Resistance la plus frequente
- Resistance de nature plasmidique
+ Presence de plasmides gouvernant la synthese d'enzymes inactivatrices
+ Enzymes inactivatrice de 3 types
= Acethyl transferase AAC
= Nucleotidyl transferase ANT
= Phosphotransferase APT
- Resistance ayant la possibilite d'etre transferee
+ Transfert d'une bacterie a une autres
- Resistance souvent multiple
+ Resistance entre les familles d'antibiotique
= Aminosides
= Cyclines
= Chloramphenicol
= Ampicilline
+ Amikacine est l'aminoside possedant le moins de resistance acquise
= Due au fait qu'il y a un nombre reduit d'enzymes pouvant l'inactiver
- Verification necessaire de la sensibilite des bacteries
+ Possibilite d'emergence de souches resistante
* Spectre antibacterien
þ Spectre naturel
- Antibiotique a large spectre bactericide
+ Cocci gram negatif
= Neisseiria
+ Bacille gram negatif
= Enterobacteries
= Haemophilus
= Brucella
= Pseudomonas
+ Bacille a gram positif
= Listeria monocytogenes
= Bacilles du rouget du porc
= Corynebacterie
+ Staphylocoques
= Nombreuse souches resistante aux aminosides
= Souches meti S habituellement sensibles
= Souches meti R
> Environ 90% ressistent a
- La gentamicine
- La tobramycine
- La kanamycine
> Environ 70% resistent a
- L'amikacine
- La netilmicine
- Resistance
+ Resistance naturelle sur
= Les streptocoques
= Les anaerobies telluriques et non tellurique type bacteroides
= Les legionnelles
= Les mycoplasmes
= Les chlamydiae
= Les rickettsies
= Les treponemes
+ Interet de l'association beta lactamine et aminosides sur
= Les streptocoques
> Inhibition de la synthese de la paroi par les beta lactamines
þ Cas particuliers
- Action sur les mycobacterie pour
+ La streptomycine
+ La kanamycine
- Action sur la gonococcie
+ Traitement exclusif par la spectinomycine
- Action sur les amibes et certains helminthes de
+ La paromomycine
þ Synergie et antagonisme
- Association aminosides et beta lactamines est synergique
+ Sur les cocci a gram positif
+ Sur les bacille a gram negatif
- Antagonisme entre les aminosides et
+ Le chloramphenicol
+ Les cyclines
* Pharmacocinetique
þ Voie d'administration
- Voie orale
+ Absence d'absorption par voie digestive
+ Mais pas de destruction dans la lumiere intestinale
+ Interet dans le traitement des infections intestinales
+ Emploi de la neomycine pour la desinfection intestinale
- Voie locale
+ Interet de la framycetine ou soframycine*
= Par voie nasale
= Par pommades dermiques
= Par collyres
- Voie intramusculaire
+ Voie elective
= Pic serique atteint en 30 a 60 min apres l'injection
- Voie intraveineuse
+ Necessite d'une perfusion lente de 45 min
+ Dilution dans du glucose isotonique ou serum physiologique
+ Absence de substance associee notamment l'heparine
+ Voie intraveineuse directe et perfusion continue a proscrire
- Voie sous cutanee
+ Aleatoire
- Voie intratechale
+ De moins en moins utilisee dans les meningites
- Voie intra peritoneale
+ Interet dans les surinfections du liquide d'ascite
* Diffusion
þ Absence de metabolisme
þ Fixation au proteines plasmatique
- Faible inferieure a 10%
þ Diffusion tissulaire
- Diffusion faible car non hydrosoluble au ph plasmatique
- Traverse en partie le placenta donc contre indication relative
þ Secteurs de bonne diffusion des aminosides
- Parenchyme pulmonaire
- Liquide synovial
- Liquide des sereuses
- Tissu interstitiel
þ Secteurs de mauvaise diffusion des aminosides
- Meninges
- Oeil
- Bile
- Prostate
þ Absence de penetration intracellulaire
- Inactivite sur les bacteries intra cellulaires
* Metabolisme
þ Demi vie
- Chez l'adulte
+ Demi vie d'elimination est de 1.5 a 3.5 heure
- Chez le nouveau ne
+ Volume de distribution est plus grand que chez l'adulte
+ Demi vie est plus longue
+ Ces 2 parametres sont correles a l'age gestationnel
- Chez le sujet age
+ Demi vie s'allonge parallelement a la filtration glomerulaire
þ Elimination
- Elimination exclusivement renale par filtration glomerulaire
+ Entraine de forte concentration urinaires
+ Activite neanmoins amoindrie a ph acide
+ Interet d'une alcalinisation des urines dans les infections urinaires
- Necessite d'un ajustement du rythme des administrations
+ Chez l'insuffisant renal
* Effets indesirables et toxiques
þ Toxicite cochleovestibulaire
- Atteinte vestibulaire reversible
+ Valeur d'alarme des vertiges precedant l'atteinte chochleaire
- Atteinte chochleaire
+ Risque majeur
+ Irreversibilite
- Mecanisme
+ Accumulation des aminosides dans l'oreille moyenne
+ Organe de corti constitue la cible des aminosides
+ Voie d'acces a l'organe de corti par la perilymphe
- Facteur majorant le risque d'ototoxicite
+ Insuffisance renale
+ Age
+ Traitement anterieur par des aminosides
+ Dose totale
- Recherche d'un syndrome vestibulaire
+ Nystagmus
+ Vertige
þ Nephrotoxicite
- Epidemiologie
+ Decrite dans 8 a 25% des cas
- Atteinte renale
+ Anomalie minime
= Peut se resoudre a de simple anomalies du sediment
+ Anomalie plus marquees
= Necrose tubulaire aigue a diurese conservee
> Reversible a l'arret du traitement
> Lesions tubulaires secondaires a l'accumulation des aminosides
- Dans le cortex renal
- Facteurs favorisant l'apparition d'une nephrotoxicite
+ Facteurs dependant du malade
= Age superieur a 60 ans
= Preexistance
> D'un etat de choc
> D'une hypovolemie
> D'une hepatopathie
+ Facteurs dependant du traitement
= Facteur de prevention
> Respect des doses proposes
> Reduction de la duree du traitement
> Rythme d'administration
- Avec reduction des quantites a posologie quotidienne identique
= Facteur nocif
> Elevation des taux seriques d'aminosides
- Temoin d'une insuffisance renale
- Temoin d'un accumulation du medicament
- Normalement aucune accumulation d'aminoside ne doit apparaitre
> Medicaments associe
- Nephrotoxicite accru avec association de medicament nephrotoxique
+ Vancomycine
+ Amphotericine B
+ Ciclosporine
þ Allergie
- Reaction d'hypersensibilite et de modification hematologique sont rare
* Aminosides et insuffisance renale
þ Conduite a tenir
- Necessite d'une reduction de la posologie en espacant les doses
+ Interet de la mesure
= De la creatininemie
= De la clairance de la creatinine
+ Determination des taux seriques
= Important dans la surveillance
+ Concentration serique residuelle autorisant l'injection suivante sont
= Concentration inferieure a 2ug/ml pour
> La gentamicine
> La tobramicine
> La sisomicine
> La netilmicine
= Concentration inferieure a 5 ug/ml pour
> L'amikacine
* Contre indications
þ Myasthenie
þ Grossesse
þ Atteinte de la VIIIe paire
þ Curarisants et anesthesiques car risque d'arret respiratoires
* Indications
þ En monotherapie
- Peu d'indication
+ Gonococcie
= Traitement bref a dose unique par la spectinomycine
+ Infection urinaire haute
= Pyelonephrite en cas de contre indication aux beta lactamines
þ En bitherapie
- Association de type synergique avec interets suivants
+ Reduction du risque d'emergence de souches resistantes vis a vis
= Des cephalosporines de 3e generation
= De la rifampicine
= Des quinolones de 2e generation type pefloxacine
+ Elargissement du spectre
+ En premiere intention avant les resultats de l'antibiogramme
þ Situation cliniques
- Affections severes a bacilles gram negatif
+ Germes
= Enterobacterie
= Pyocyanique
+ Association
= Penicillines de semi synthese
= Cephalosporines de 3e generation
= Quinolones
+ Pathologie
= Septicemie
= Meningites
= Pneumopathie
= Pyelonephrites
- Infections graves a staphylocoque
+ Association avec
= La methicilline pour les soouches methi S
= La vancomycine
= La fosfomycine
- Infections a inconnu bacteriologique
+ Association
= Beta lactamines
= Cephalosporine de 1e generation
- Infections survenant chez les granulopenique
+ Action necessaire sur le pyocyanique
- Septicemies ou endocardites a streptocoques
+ Association
= Penicilline G
= Ampicilline
- Meningites a listeria monocytogenes
+ Association
= Ampicilline
- Antituberculeux
+ Interet de la streptomycine
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