NITROIMIDAZOLES
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* Introduction
þ Agents antiinfectieux avec comme chef de file le metromidazole ou flagyl*
þ Utilisation
- Initialement comme antiprotozoaires
- Secondairement contre les anaerobies
þ Autre medication
- Tinidazole ou fasigyne*
- Nimorazole ou naxogyn*
- Secnidazole ou flagentyl*
- Ornidazole ou tiberal*
* Structure chimique
þ Structure chimique commune
- Noyau 5 nitroimidazole
þ Structure differente selon leurs chaines laterales R1 et R2
* Pharmacocinetique
þ Introduction
- Methodes de dosage
+ Chromatographie liquide haute pression ou HPLC
þ Pharmacocinetique plasmatique
- Metromidazole
+ Administration intraveineuse
= Dose unique
= Dose multiples
+ Administration orale
= Biodisponibilite excellente
= Pic serique en 1 a 2 heure
= Environ 90 a 95% du principe actif passe dans la circulation generale
= Alimentation n'influence pas l'absorption digestive
= Effet d'accumulation avec stabilisation des taux seriques apres 2 a 3j
+ Administration intra vaginale
= Concentration serique est egale a 20% de celle obtenue par voie orale
= Resorption lente
= Pic serique obtenu apres 10 a 20 heure apres la prise locale
- Tinidazole
+ Administration orale
= Pic serique obtenu en 2 heure
= Concentration serique plus elevees que celle du metromidazole
- Nimorazole
+ Administration orale
= Pic serique obtenu en 1 heure
+ Administration par voie vaginale
= Resoprtion plus rapide et plus importante que le metromidazole
- Secnidazole
+ Administration orale
= Pic serique obtenu apres 3 heure
= Taux serique plus eleve que les autres
- Ornidazole
+ Administration intra veineuse ou orale
= Pic comparable au metromidazole
> Obtenu en 3 heure par voie orale
= Concentration plasmatique plus elevee que le metromidazole
þ Diffusion
- Fixation aux proteines plasmatiques
+ Fixation faible inferieure a 20%
- Volume de distribution
+ Volume eleve correspondant a 70 a 95% du poid corporel
- Diffusion tissulaire
+ Nombreux tissus et secretions
= Tissu pelvien
= Reins
= Tube digestif
= Os
= Salive
= Liquide seminal
= Secretions vaginales
= Bile
+ Travers la barriere hemocerebrale et hematomeningee
= Concentration dans le LCR comparable a sa concentration serique
+ Concentration importante dans les foyers infectieux
= Abces cerebraux
= Abces du foie
= Empyeme
+ Passage
= Transplacentaire
= Dans le lait maternel
þ Metabolisme
- Demie vie
+ Varie de facon importante selon les molecules
+ Entre 8 et 10 heures pour le metromidazole
+ Entre 10 et 12 heure pour le tinidazole
+ Entre 12 et 14 heure pour l'ornidazol
+ Environ 19 heure pour le secnidazole
- Voies metaboliques et excretion
+ Metabolisme essentiellement hepatique
+ Oxydation avec formation de metabolites d'activite biologique variable
+ Conjuguaison hepatique possible
= Glucuroconjuguaison
= Sulfoconjuguaison
+ Elimination
= Essentiellement urinaire
= Elimination renale lente
= Sous formes active ou non
- Particularite metabolique
+ Metromidazole
= Oxydation au niveau du foie
= Formation de 3 metabolites
= Metabolite hydroxymethyle
> Molecule a activite anti infectieuse
> Demie superieure soit environ 9.5 a 19 heure
> Taux serique non negligeable
= Excretion par voie renale
> Environ 3/4 sont elimine dans les urines
> Elimination renale lente
> Faible quantite dans les feces
+ Tinidazole
= Metabolite essentiel egalement un derive hydroxymethyle hepatique
= Derive sans activite anti infectieuse
= Present qu'a l'etat de trace dans le serum
= Elimination essentiellement urinaire
+ Nimorazole
= Oxydation hepatique aboutit a la formation de 2 metabolites hydroxyle
= Elimination par voie urinaire
+ Secnidazole
= Oxydation hepatique
= Formation d'un derive hydromethyle en 2
= Environ 10 a 25% elimine dans les urines en 72 heures
+ Ornidazole
= Metabolisme hepatique oxydatif
= Environ 2/3 de la dose eliminee dans les urines en 5 jours
þ Facteurs modifiant la pharmacocinetique
- Age
+ Nouveau ne
= Immaturite du systeme oxydatif hepatique
= Interet de la betamethasone comme inducteur du metabolisme hepatique
+ Sujet age
= Pour une fonction renale et hepatique normale on a
> Une diminution de la clairance du metromidazole
> Une diminution du volume de distribution
= Necessite d'une reduction des doses de 30%
- Grossesse
+ Passage transplacentaire et dans le lait maternel
- Facteurs pathologiques
+ Insuffisance renale
= Chez les insuffisants renaux non dialyse
> Demie vie de la substance mere non modifie
> Volume de distribution non modifie
> Aucune necessite donc de modifie la posologie si insuffisance renale
> Malgres tout les metabolite sont accumule pour le metromidazole
- Demi vie augmente considerablement de 34 a 138 heure
= Chez l'hemodialyse
> Elimination rapide et efficace des nitroimidazoles et des metabolite
> Demi vie du metromidazole passe a 3.3 heure pendant l'hemodialyse
> Interet de donne une dose de medicament a la fin de la seance
= Chez dialyse peritoneale
> Aucune modification de la demi vie et de la clairance
> Concentration du metromidazole dans le dialysat
- Interet dans le traitement des peritonites a anaerobie
+ Insuffisance hepatocellulaire
= Consequences
> Augmentation de la demi vie du metromidazole a 11 heure
> Diminution de sa clairance
> Augmentation de la surface sous la courbe
> Diminution de la production du metabolite hydroxyle
= Interet d'une reduction des doses dans ce cas pour les nitroimidazole
+ Enteropathies
= Augmentation de la surface sous la courbe
= Clairance et demi vie sont inchangees
= Chez les ileostomise
> Pic serique est plus eleve
> Demi vie plus longue
> Clairance diminuee
> Surface sous la courbe augmentee
* Mode d'action
þ Donnes sur le metromidazole
- Penetration dans les bacterie facilite en anaerobiose
- Fixation a l'ADN qu'il degrade
- Action necessite une reduction prealable du metromidazole
* Spectre d'action
þ Anaerobies
- Metromidazole
+ Activite tres importante sur les formes anaerobies strictes
+ Concentrations seriques de l'ordre de 2 ug/ml
= Couvrent la CMI des formes les plus sensibles
> Bacille gram negatifs
- Fusobacterium
- Bacteroides fragilis
> Bacille gram positif sporules
- Clostrdium
+ Tetani
+ Botulinum
+ Perfringens
+ Autres anaerobie necessitant des CMI plus eleves
= CMI de l'ordre de 4 a 6 ug/ml
> Bacille gram positif sporules
- Eubacterium
- Actinomyces
- Propionibacterium
> Cocci gram positif
- Peptococcus
- Peptostreptococcus
> Cocci gram negatif
- Veillonella
- Tinidazole et secnidazole
+ Action egalement sur les bacterie anaerobie
- Ornidazole
+ Activite comparable au metromidazole sur les anaerobies
þ Entamoeba histolytica
- Nitroimidazoles
+ Activite amoebicide
+ Effet tissulaire car mauvais amoebicide de contact
þ Giardia intestinalis
- Activite parasiticide importante vis a vis de se germe
- Avec des CMI basse
þ Trichomonas vaginalis
- Activite trichomicide importante
- CMI etant inferieure a 1 ug/ml
* Indications therapeutiques
þ Infections a anaerobie
- Particularite
+ Les nitroimidazole ne sont actif que sur les formes anaerobies stricte
+ Donc pour les flores mixtes aero anaerobie necessite d'une association
- Traitement curatif
+ Indication
= Dans les infection generalises
> Septicemies a anaerobie type bacteroides fragilis
= Dans les foyers infectieux localises
> Infection stomatologique et ORL
> Abces cerebraux
> Meningites a anaerobie
> Pneumopathie et pleuresie purulentes
> Infections abdominales
> Infections gynecologique
> Endocardites
> Infection osteo articulaire
> Cellulites
= Geste chirugical d'evacuation des foyers collecte souvent necessaire
+ Posologies
= Metromidazole ou flagyl*
> Voie intraveineuse par perfusion courte
> Voie orale ensuite
> Posologie de 500 mg toutes les 8 heures
> Posologie chez l'enfant de 20 a 30 mg/kg/j
= Ornidazole ou tiberal*
> Voie intraveineuse en perfusion courte ou per os
> Posologie de 500 mg toutes les 8 heures
> Posologie chez l'enfant de 20 a 30 mg/kg/j
- Traitement prophylactique
+ Traitement preventif des infections anaerobies postoperatoires
+ Indication reservee aux situation a haut risque d'infection a anaerobie
= Patient a risque
> Immunodeprime
> Multioperes
> Malade en reanimation
= Intervention a risque
> Intervention septique digestive ou gynecologique
> Intervention colorectale a froid
> Chirurgie vasculaire ou osseuse avec menace de gangrene
+ Posologie
= Posologie de 500 mg toutes les 12 heures
= Traitement debute avant l'intervention et poursuivi 48 heures apres
þ Amibiase
- Indication dans le traitement
+ De l'amibiase aigue intestinale
+ De l'amibiase hepatique
+ Relais par les amoebicide de contact preferable ensuite
- Posologie
+ Metromidazole ou flagyl*
= Posologie 500 mg per os toutes les 8 heure ou 40 mg/kg/j chez l'enfant
+ Ornidazole ou tiberal*
= Posologie de 1.5 g en 3 prise par jour per os ou 30mg/kg/j chez enfant
+ Tinidazole ou fasigyne*
= Posologie de 1.5g en 1 prise par jour per os
= Duree du traitement
> D'1 semaine en cas d'amibiase intestinale aigue
> De 10 jours en cas d'amibiase hepatique
+ Secnidazole ou flagentyl*
= Amibiase intestinale aigue
> Posologie de 2g per os en 1 prise au debut des repas
= Amibiase hepatique
> Posologie 1.5 g per os en 1 prise au debut des repas pendant 5j
þ Lambliase ou giardiase
- Metromidazole ou flagyl*
+ Posologie de 500 mg matin et soir per os pendant 5 jours
- Tinidazole ou fasigyne*
+ Posologie de 4 comprimes en 1 prise
- Particularite
+ Interet de renouveler la cure 1 semaine plus tard
þ Trichomonase
- Indication
+ Urethrite
+ Vaginite
- Traitement des partenaires necessaire
+ Metromidazole ou flagyl*
= Posologie de 250 mg matin et soir per os pendant 10 jours
= Chez la femme adjonction d'un traitmeent local
> Une ovule vaginal par jour pendant 10 jours
+ Tinidazole ou fasigyne*
= Posologie de 2 g en 1 prise
+ Nimorazole ou naxogyn*
= Soit 250 mg matin et soir pendant 6 jours
= Soit 2 g en 1 prise
+ Secnidazole ou flagentyl*
= Posologie de 2 g en une prise
* Effets indesirables
þ Toxicite
- Absence d'effet cancerigene
- Absence d'effet teratogene chez le femme
- Signes de toxicite neurologique uniquement a forte posologie
þ Effets secondaires
- Aux dose usuelles
+ Troubles digestifs
= Nausee
= Gout metallique dans la bouche
= Vomissement
= Epigastralgies
= Diarrhee
+ Signes cutaneo muqueux
= Urticaire
= Rash cutane
= Prurit
= Bouffee vasomotrice
= Glossite
+ Signes neurosensoriels
= Cephalees
= Vertiges
+ Coloration brun rougeatre des urines
- Effets secondaires plus graves en ca de surdosage
+ Neutropenie
+ Neuropathies
= Peripheriques
= Sensitivomotrices
= Centrales a type d'ataxie
+ Effet secondaire reversible a l'arret du traitement
- Interaction
+ Effet antabuse
= Associe avec l'alcool
+ Prise simultanee de disulfirame entraine
= Bouffees delirantes
= Etat confusionnel
+ Augmentation de la concentration de warfarine sodique racemique
= Necessite d'une surveillance du TP
* Contre indications
þ Hypersensibilite
þ Eviter pendant le 1e trimestre de grossesse et la lactation
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