Médicis

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MYELOME

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* Introduction

   Myelome multiple ou maladie de kalher
    - Proliferation maligne et monoclonale d'une lignee plasmocytaire
    - Secretion d'une paraproteine associee
      + Immunoglobuline complete
      + Chaine legere
   Diagnostic de la maladie par mise en evidence
    - Proliferation plasmocytaire
    - Syndrome proteique

* Physiopathologie

   Production par le plasmocyte
    - D'une immunoglobuline complete
    - D'une chaine legere
   Proteine myelomateuse monoclonale
    - Monoclonal comme le plasmocyte qui la produit
    - Production en abondance responsable de l'hyperprotidemie
      + Complication de l'hyperprotidemie
        = Hyperviscosite
        = Hypervolemie
        = Cryoglobulinemie
        = Amylose
        = Alteration renales en cas de chaines legeres
    - Immunoglobuline normale coue d'une activite d'anticorps avec comportement
      + Anticoagulant circulant
      + Anticorps antilipoproteines
      + Facteur rhumatoide
      + Antistreptolysine
   Autres paraproteine secreter
    - Osteoclast activating factor
      + Role dans l'apparition
        = Des lesions osseuses
        = De l'hypercalcemie
    - Facteur inhibiteur
      + Empechant la proliferation des lymphocytes B normaux responsable
        = D'une diminution de la reponse a une stimulation antigenique
        = D'un deficit immunitaire

* Epidemiologie

   Myelome survient apres 40 ans
   Pic de frequence entre 60 et 70 ans
   Legere predominance masculine

* Clinique

   Syndrome osseux
    - Signes cliniques
      + Douleurs osseuses
        = Tres frequente retrouve dans 90% des cas
        = Intensite et horaires variables
        = Predominance au niveau
           > Du rachis
           > Du bassin
           > Du gril costal
        = Algies radiculaire parfois associee
           > Sciatalgie
           > Cruralgie
           > Nevralgie cervico brachiale
           > Nevralgie intercostale
      + Fractures pathologiques
        = Dans 40% des cas
        = Spontanees ou provoquees par un traumatisme ou effort minimes
        = Localisation preferentielle
           > Rachis dorso lombaire avec
            - Tassement vertebraux
            - Deformation type cyphose dorso lombaire
            - Compression medullaire
           > Diaphyse des os long
            - Femur
            - Humerus
           > Des cotes
            - Souvent latente
           > Du bassin et du sternum
      + Tumeurs osseuses
        = Tradive et rare avec 10% des cas
        = Os plat le plus souvent
           > Sternum
           > Crane
           > Omoplate
    - Signes radiologiques
      + Geodes
        = Tres evocateur
        = Aspect de large lacunes
           > Ronde ou ovalaire
           > Contours net et regulier
           > A l'emporte piece
           > Sans condensation
        = Siege evocateur
           > Voute du crane
           > Bassin
           > Grill sterno costal
           > Rachis
           > Os longs
      + Demineralisation squelettique diffuse
        = Geode a l'emporte piece associee
        = Simulation d'une osteoporose banale
      + Fracture
        = Tassement vertebraux dominent
           > Multiple
           > Biconcaves
           > Cuneiformes
           > En galette
        = Respect des disques intervertebraux
      + Tumeurs osseuses
        = Soufflent l'os
        = Amincissent et erodent la corticale
        = Proliferent dans les parties molles
      + Absence de lesions radiologique
        = Possible

   Manifestations extra osseuses
    - Alteration de l'etat general
      + Frequente associant
        = Asthenie
        = Anorexie
        = Amaigrissement
        = Paleur
        = Fievre plus rare
    - Manifestation infectieuse
      + Frequente parfois revelatrices
        = Severes
        = Recidivantes
      + Siege
        = Appareil respiratoire
        = Appareil urinaire
      + Etiologie
        = Diminution des immunoglobulines physiologique
        = Absence de role immunologique des immunoglobuline myelomateuse
    - Manifestations hematologiques
      + Syndrome anemique
      + Leuconeutropenie
      + Syndrome hemorragique
        = Types
           > Purpuras
           > Epistaxis repetees
        = Causes
           > Thrombopenie
           > Thrombopathie
           > Anticoagulant circulant
    - Manifestation neurologiques
      + Complications medullaires
        = Interressant surtout la queues de cheval
        = Consecutive a
           > Un tassement vertebral
           > Une infiltration meningee plasmocytaire
      + Atteintes encephaliques
        = Atteinte isole d'une paire cranienne
           > Par infiltration plasmocytaire
           > Surtout V VI et VIII
        = Hypertension intra cranienne
           > Isolee ou associe a un syndrome deficitaire
        = Troubles psychiques
           > Troubles de la vigilance
           > Coma possible
        = Crises comitiales
      + Neuropathies peripheriques
        = Polynevrite sensitivo motrices
           > Interresse les membres
           > Respecte les nerfs craniens
    - Manifestations renales
      + Epidemiologie
        = Frequentes dans 75% des cas
      + Symptomatologie
        = Proteinurie
           > Selective ou non
           > Proteinurie thermosoluble de bences jones surtout
        = Insuffisance renale
           > Dans plus de 50% des cas
           > Facteurs favorisants
            - Hypercalcemie
            - Hyperuricemie
            - Hyperviscosite
            - Amylose
            - Infection des voies excretrices
            - Infiltration plasmocytaire du rein
            - Aplasie des cellules tubulaires sous l'effet des chaines legeres
           > Formes
            - Nephropathie tubulo interstitielle
              + Symptomatologie
                = Proteinurie
                = Cylindrurie
                = Leucocyturie
                = Absence d'oedeme
                = Absence d'HTA
            - Insuffisance renale aigue oligo anurique
              + Principal facteur etiologique est la deshydratation due a
                = L'hypercalcemie
                = Fievre
                = Vomissement
                = UIV
        = Autres manifestation renales
           > Syndrome nephrotique
           > Nephropathie avec perte de sel
           > Syndrome de fanconi acquis
            - Diabete phospho amino glucidique
            - Toujours revelateur d'un myelome a chaine legere kappa
    - Amylose
      + Epidemiologie
        = Environ 5 a 15% des cas
      + Amylose dite primitive
        = Par sa pathogenie
           > Substance amyloide constitue de chaines legeres
        = Par sa repartition topographique
           > Peau
           > Coeur
           > Muscles lisse ou stries
           > Tractus digestif
           > Langue
           > Systeme nerveux
      + Role dans certaines complication du myelome
        = Neuropathie peripheriques sensitivo motrices
        = Acroparesthesie dans cadre d'un syndrome du canal carpien
        = Oligo ou polyarthrite inflammatoire
      + Elements diagnostics
        = Etude histologique
           > Avec coloration au rouge congo et thioflavine
           > Prelevement
            - Muqueuse rectale
            - Muqueuse gingivale
            - Peau
            - Synoviales
    - Syndrome d'hyperviscosite
      + Epidemiologie
        = Plus rare que dans la maladie de waldenstrom
        = Formes avec paraproteinemie majeure avec plus de 50g/l
      + Manifestations
        = Manifestations oculaires
           > Baisse de la vision avec courant granuleux
           > Fond d'oeil
            - Hemorragie
            - Exsudats
        = Manifestation neuro psychique
           > Cephalees
           > Vertiges
           > Convulsions
           > Hypo accousie
           > Accroparesthesie
           > Troubles psychiques
           > Coma
        = Insuffisance cardiaque
    - Syndrome hypercalcemique
      + Troubles digestif
        = Anorexie
        = Nausee
        = Vomissements
        = Constipation
        = Douleurs abdominales
      + Troubles neuro psychiques
        = Asthenie majeure
        = Prostration
        = Confusion
        = Troubles de la vigilance
        = Coma possible
      + Signes cardio vasculaires
        = Tachycardie
        = Troubles du rythme
        = Necrose myocardique
      + Deshydratation
        = Risque d'insuffisance renale aigue
        = Causes
           > Polyurie
           > Vomissement
    - Autres manifestation extra squelettiques
      + Infiltration plasmocytaire du tube digestif
        = Niveau
           > De l'estomac
           > Du colon
        = Consequence
           > Ulcerations
           > Stenoses

   Perturbations biologiques
    - Syndrome hematologique
      + Hemogramme
        = Anemie
           > Tres frequent et precoce
           > Intensite variable
           > Normochrome
           > Normocytaire
           > Non regenerative
        = Hematie en rouleaux
           > Traduit l'agglutination des globules rouges
            - Recouvert de proteines myelomateuse
        = Leucocytose
           > Normale
           > Plasmocytose sanguine parfois
        = Plaquettes
           > Normales ou abaissees
      + Myelogramme
        = Plasmocytose medullaire
           > Anormale quantitativement et qualitativement
            - Quantitativement
              + Plasmocytose normalement inferieure a 5%
              + Dans le myelome
                = Superieure a 10%
                = Atteinte de 100% possible
            - Qualitativement
              + Plasmocytes myelomateux sont dysmorphiques
                = Anomalie de taille
                = Anomalies cytoplasmiques
                   > Inclusion christalline
                   > Cellules de mott bourrees d'inclusion lipidiques
                = Anomalies nucleaires
                   > Mitoses pathologiques
                   > Plasmocytes binuclees
                   > Monstruosite nucleaire
                   > Nucleole volumineux
                = Anomalie la plus constante et caracteristique
                   > Asynchronisme de maturation nucleo cytoplasmique
                    - Noyau immature
                    - Cytoplasme tres differencie
      + Techniques immunochimiques
        = Confirmation par anticorps fluorescents
      + Anomalies de l'hemostase
        = Anomalie de l'hemostase primaire
           > Action de la paraproteine
            - Sur la resistance capillaire
            - Sur les plaquettes avec thrombopathie
        = Anomalie de la coagulation
           > Inhibition de la polymerisation des monomeres de fibrine
           > Activite anticoagulante
    - Syndrome protidique
      + Elevation de la vitesse de sedimentation
        = Depasse volontier 100 mn a la premiere heure
        = Consequence de la fixation des proteine sur les hematies
      + Hyperproteinemie
        = Frequentes dans 75% des cas
        = Depasse parfois 100g/l
      + Electrophorese des proteines seriques
        = Pic eleve a base etroite
        = Parfois aussi haut que celui de l'albumine
        = Migration
           > Region des gammaglobulines
            region des beta globulines plus rarement
           > Region des alpha 2 globulines exceptionnellement
        = Pic monoclonale
           > Quantite souvent superieure a 20g/l
      + Immunoelectrophorese des proteines seriques
        = Aspect
           > Trait normale de precipitation
            - Correspond a la proteine myelomateuse
           > Diminution des immunoglobulines normales
        = Classification des immunoglobulines
           > Chaine lourde
            - Chaine gamma le plus souvent
              + Myelome a IgG dans 2/3 a 3/4 des cas
            - Chaine alpha
              + Myelome a IgA dans 1/4 a 1/3 des cas
           > Chaine legere
            - Kappa 2 fois plus que lambda
           > Autres type
            - Dans moins de 1% des cas IgD ou IgE
      + Proteinurie de bence jones
        = Epidemiologie
           > Present dans 50% des cas
        = Caractere
           > Precipitation a chaud a 56 degres
           > Dissolution a ebullition
           > Reapparition au refroidissement
        = Electrophorese des urines concentrees
           > Migration dans la region des gamma globulines
           > Precipitation en un traits etroit et dense
        = Immunoelectrophorese
           > Utilisation de serum antichaines legeres
           > Elimination homogene d'une chaine kappa ou lambda
            - Identique a l'Ig monoclonale serique
    - Autres anomalies biologiques
      + Hypercalcemie
        = Frequente dans 30% des cas
        = Mauvais pronostic
        = Risque
           > Cardiaque
           > Renal
      + Hyperuricemie
        = Frequente
        = Peu symptomatique
      + Cryoglobulinemie
        = Abaisse la VS
        = Present dans 5% des cas

* Formes cliniques

   Myelome a chaines legeres
    - Epidemiologie
      + Represente 10% des cas
    - Symptomatologie
      + Absence de syndrome protidique serique
        = VS basse
        = Electrophorese des proteines normale
        = Diminution des immunoglobulines normales
    - Elements diagnostics
      + Mise en evidence
        = D'une proteinurie thermosoluble de bence jones
        = D'une proliferation plasmocytaire medullaire
        = D'une chaine legere anormale a l'immuno electrophorese serique
    - Pronostic
      + Mauvais de part
        = Hypercalcemie frequente
        = Insuffisance renale
        = Amylose
   Myelome non secretant
    - Epidemiologie
      + Exceptionnel representant uniquement 1%
    - Caracteres
      + Absence de syndrome protidique serique et urinaire
    - Elements diagnostic
      + Mise en evidence
        = De la proliferation plasmocytaire
        = De la synthese intraplasmocytaire de l'immunoglobine non excretee
           > Interet des anticorps anti immunoglobuline
   Plasmocytome solitaire
    - Tumeur plasmocytaire unique
      + Localisation a l'os
        = Crane
        = Rachis
        = Os longs
      + Aspect
        = Lacune kystique
        = Lacune polykystique
        = LAcune viscerale surtout voie aero digestive superieure
      + Evolution vers veritable myelome multiple
   Leucemie a plasmocytes
    - Association aux signes du myelome ceux d'une hemopathie aigue maligne
      + Alteration de l'etat general
      + Fievre
      + Hemorragie
      + Intumescence des organes hematopoietiques
    - Examens hematologique
      + Plasmocyte dans le sang circulant
        = Peut atteindre 30% de la formule blanche
    - Frequent dans le myelome a chaine legere

* Classification

   Stade I
    - Moins de 0.6 10^12 cellules
    - Criteres
      + Hemoglobine superieure a 10g/100ml
      + Calcemie inferieure a 120 mg/l
      + Radio normale ou plasmocytome
      + Pic d'IgG plasma inferieure a 50g ou pic d'IgA plasma inferieure a 30g
      + Bences jones urines inferieure a 4g/j
    - Mediane sous melphalan
      + Superieure a 72 mois

   Stade III
    - Plus de 1.2 10^12 cellules
    - Criteres
      + Hemoglobines inferieure a 8.5 g/100ml
      + Calcemie superieure a 120 mg/l
      + Radio avec lyse multiple
      + Pic IgG superieure a 70g ou pic IgA superieure a 50g
      + Bences jones urines superieure a 12 g/j
    - Medianes sous melphalan
      + Environ 28 mois

   Stade II
    - Entre 0.6 et 1.2 10^12 cellules
    - Criteres
      + Autre situations
    - Mediane sous melphalan
      + Environ 52 mois

* Pronostic

   Affection toujours mortelle
    - Duree d'environ 10 mois en l'absence de traitement
    - Mediane de vie de 2 a 3 ans et 5% avec survie a 10 ans avec traitement
    - Deux causes principale de deces
      + Insuffisance renale
      + Infection pulmonaire ou urinaire
   Facteurs de mauvais pronostic
    - Age avance
    - Existance d'une amylose
    - Existance d'une insuffisance renale
    - Type de la paraproteine IgD et chaines legeres particulierement grave
    - Masse tumorale elevee
      + Calculee en rapportant
        = Quantite d'Ig produite par jours sur
        = Quantite d'Ig secrete dans le meme temps par un plasmocyte in vitro
    - Reponse intense et rpide au traitement
      + Rechute plus rapide
      + Survie plus courte
    - Autres facteurs de mauvais pornostic
      + Insuffisance medullaire avant traitement
      + Infections recidivantes
      + Proliferation plasmocytaire extra osseuse
      + Atteintes neurologiques

* Diagnostic differentiel

   Devant une demineralisation diffuse
    - Cancer secondaire des os a forme lytique
    - Osteoporose
    - Hyperparathyroidisme primaire
   Devant l'existance de geodes
    - Cancers secondaire des os
    - Tumeurs benigne
      + Maladie des chondromes multiples
      + Maladie d'ollier
    - Osteites fibrokystique
      + Dysplasie fibreuse des os
      + Hyperparathyroidie primaire
      + Maladie de recklinghausen
   Devant une gammapathie monoclonale
    - Macroglobulinemie de waldenstrom
      + Clinique differente
        = Syndrome anemique
        = Syndrome hemorragique
        = Hepatosplenomegalie
        = Adenopathies
        = Syndrome d'hyperviscosite frequent
      + Examen complementaires
        = Lesions osseuse exceptionnelle
        = IgM monoclonale
        = Proliferation lymphoplasmocytaire et non plasmocytaire
    - Gammapathie monoclonale dite benignes
      + Epidemiologie
        = Environ 13% des gammapathies monoclonales
      + Caractere
        = Etats non evolutif
        = Sans manifestation pathologiques
        = Plasmocytose medullaire inferieure a 10%
      + Etiologie
        = Connectivites
        = Lymphomes non hodgkiniens
        = Cancers visceraux
        = Maladie infectieuse
        = Chez le sujet age
      + Stade precoce du myelome
        = Doit etre evoque
      + Caracteres de benignite
        = Taux normal d'albuminemie
        = Paraproteinemie inferieure a 20 g/l et stable
        = Taux normal des autres classes d'immunoglobulines
        = Absence de proteinurie de bences jones
        = Plasmocytose medullaire moderee inferieure a 15%
    - Maladie des chaines lourdes
      + Comporte une chaine lourde monoclonale gamma ou alpha
      + Sans chaines legeres correspondante
   Devant une plasmocytose medullaire
    - Discution d'une plasmocytoses dites reactionnelles observer au court
      + Cancers
      + Connectivite
      + Infections
      + Etat d'hypersensibilite
    - Elements differentiel avec la plasmocytose du myelome
      + Absence d'anomalies morphologiques des cellules
      + Groupement perivasculaire des plasmocytes a la biopsie medullaire
      + Caractere polyclonal des cellules en immunofluorescence

* Traitement

   Chimiotherapie
    - Principaux agent utilises
      + Agents alkylants
        = Melphalan ou alkeran*
           > Utilise le plus
           > Formes orale
           > Reduction de la posologie en cas d'insuffisance renale
           > Surveillance hematologique etroite car myelotoxicite
           > Effet oncogene induit a type de leucemie aigue myeloblastique
        = Cyclophosphamide ou endoxan*
           > Efficacite comparable au melphalan
           > Voie veineuse ou orale
           > Legerement moins myelotoxique
           > Effets indesirables
            - Troubles digestifs
            - Cystites hemorragique
              + Prevention par une bonne hydratation
            - Alopecie
            - Carcinome vesical
            - Leucose
            - Lymphomes
      + Nitroso uree
        = Efficacite voisine de celle des alkylants
        = Effets secondaires
           > Troubles digestifs
           > Insuffisance medullaire
      + Adriamycine ou adriblastine*
        = Voie veineuse
        = Toxicite
           > Medullaire
           > Cardiaque surtout
        = Insuffisance cardiaque pour des doses cumulatives depassant 550 mg/m2
      + Vincristine ou oncovin*
        = Voie veineuse
        = Effet secondaires
           > Polynevrites
           > Alopecies
           > Syndrome occlusif
        = Corticotherapie
           > Au seins de protocole mono ou polychimiotherapique
    - Protocoles
      + Monochimiotherapie
        = Association
           > Agent alkylant
           > Prednisone
        = Mode d'administration
           > Discontinue car plus efficace et moins myelotoxique
           > Absence de resistance croisee entre les angents alkylants
      + Polychimiotherapie
        = Association de plusieurs medication et de prednisone
           > Cures discontinue
           > Repetee toutes les 4 semaines
        = Principaux protocoles
           > Cyclophosphamide et melphalan
           > Cyclophosphamide melphalan et vincristine
           > Cyclophosphamide melphalan et BCNU
           > Vincristine BCNU et adriamycine
      + Alpha 2 interferon
        = Efficacite en phase II
    - Indications therapeutiques
      + En cas de masse faible ou intermediaire
        = Association d'un agent alkylant a la prednisone
        = Cures separees de 3 a 4 semaines
      + En cas de masse tumorale elevee
        = Association d'emble de 2 agents alkylants
    - Surveillance du traitement
      + Numeration formule sanguine et plaquette
        = Avant chaque cure
      + Vitesse de sedimentation
      + Proteinurie des 24 heure
      + Electrophorese des protides sanguins et urinaire
        = Cas des myelomes a chaine legere
      + Creatinine serique et calcemie
    - Reponse au traitement
      + Remission complete
        = Rare
      + Remission incomplete
        = Frequente
        = Obtention d'un plateau de reponse
      + Echec initial
        = Indication a l'institution d'une polychimiotherapie
      + Rechute
        = Ineluctable
        = Sensible a la reprise du traitement initial parfois

   Traitement complementaire
    - Hypercalcemie
      + Traitement en urgence
      + Corticoide a fortes dose par voie IV
      + Calcitonine
      + Mithramycine
      + Diurese forcee par furosemide type lasilix*
      + Epuration extra renale parfois
    - Insuffisance renale
      + Prevention par bonne hydratation
      + Correction de l'hypercalcemie et de l'hyperuricemie
      + Traitement systematique de l'infection urinaire
      + Hemodialyse chronique parfois
    - Compression medullaire ou de la queue de cheval
      + Indication de la radiotherapie
        = Evite le recourt a la laminectomie de decompression
    - Syndrome d'hyperviscosite
      + Echange plasmatique
    - Insuffisance medullaires
      + Transfusion
        = D'hematies
        = De plaquettes























































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